1982年，科學(xué)家Nusse與Harold Varmus首次從小鼠乳腺癌模型中鑒定出Wnt基因，因?yàn)榭梢约せ钊橄侔┫嚓P(guān)基因的插入（integration，簡(jiǎn)稱Int），并使正常果蠅表現(xiàn)為無(wú)翅（Wingless，簡(jiǎn)稱Wg），將Wg和Int結(jié)合便稱為Wnt基因。Wnt是一組富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作為局域性信號(hào)分子，廣泛存在于動(dòng)物多種組織中。β-catenin是果蠅Arm蛋白的同源物，其在胞質(zhì)內(nèi)降解及在核內(nèi)積累，可激活一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，在Wnt信號(hào)通路中起到核心作用。

Wnt/β-catenin作為Wnt經(jīng)典信號(hào)通路途徑，極為保守。從低等動(dòng)物（如線蟲）到高等動(dòng)物（如哺乳類）都具有高度的同源性，可謂“行業(yè)老炮”。從嶄露頭角到行走江湖。當(dāng)然，Wnt/β-catenin麾下也不乏王牌武將，號(hào)稱“八大金剛”：

①Wnt家族分泌蛋白

在Wnt信號(hào)通路中充當(dāng)配體，激活信號(hào)通路，沒(méi)有Wnt，β-連環(huán)蛋白不會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中積累。

②β-連環(huán)蛋白（β-catenin）

在胞質(zhì)中積累繼而向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，被認(rèn)為是Wnt信號(hào)通路被激活的標(biāo)志，同時(shí)也參與細(xì)胞間的黏附。

③膜受體卷曲蛋白（Fzd/Frz）

分泌型糖蛋白Wnt的細(xì)胞膜上受體，為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)類似于G蛋白偶聯(lián)型受體。N端有一個(gè)富含半胱氨酸的CRD結(jié)構(gòu)域，能與Wnt結(jié)合。

④蓬松蛋白（Dsh/Dvl）

經(jīng)過(guò)Wnt蛋白處理后，Dsh/Dvl開始過(guò)度磷酸化，并抑制糖原合成激酶，進(jìn)而促進(jìn)β-catenin穩(wěn)定。

⑤糖原合成激酶3（GSK3）

是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在沒(méi)有Wnt信號(hào)時(shí)，GSK3能將磷酸基團(tuán)加到β-Catenin N端的絲氨酸/蘇氨酸殘基上，促進(jìn)了β-Catenin的泛素化及降解。

⑥支架蛋白（Axin）

作為一種支架蛋白，能與APC、GSK3β、CK1等形成β-Catenin降解復(fù)合物。

⑦結(jié)腸腺瘤性息肉病基因（APC）

在Wnt信號(hào)不存在的情況下，GSK-3β使APC/β-Catenin/Axin復(fù)合體的三個(gè)成員磷酸化作為泛素提供識(shí)別位點(diǎn)，促使β-Catenin降解。

⑧T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（TCF/LEF）

是一類具有雙向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，可與Groucho結(jié)合可以抑制基因轉(zhuǎn)錄，而與β-Catenin結(jié)合則促進(jìn)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。

另外，也有眾多“太保”如輔助受體LRP5/6、酪蛋白激酶（CK1）等，這些成員彼此之間合縱連橫，助力Wnt/β-catenin運(yùn)籌帷幄，決勝千里。

圖1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路潛在的治療靶點(diǎn)^[1]

 

Wnt/β-catenin“混世之道”

一、當(dāng)細(xì)胞缺乏Wnt信號(hào)時(shí)

β-catenin結(jié)合在由Axin介導(dǎo)形成的胞質(zhì)復(fù)合物上，并被復(fù)合物中GSK3磷酸化，磷酸化的β-catenin通過(guò)β-Trcp泛素化后被蛋白酶體識(shí)別和降解，因而細(xì)胞質(zhì)中β-catenin的水平很低，細(xì)胞核內(nèi)受Wnt信號(hào)調(diào)控的靶基因處于轉(zhuǎn)錄的抑制狀態(tài)。

二、Wnt信號(hào)水平較高時(shí)

膜受體Frizzled與Wnt信號(hào)結(jié)合，同時(shí)與LRP5/6胞質(zhì)域結(jié)合的Axin胞質(zhì)復(fù)合物一起，導(dǎo)致Dvl被激活，GSK3和β-catenin的胞質(zhì)蛋白復(fù)合物解離，從而避免β-catenin被GSK3磷酸化，使β-catenin的水平在細(xì)胞質(zhì)中維持穩(wěn)定。游離的β-catenin轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，與核內(nèi)TCF等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)。Wnt/β-catenin面對(duì)敵人挑釁行為時(shí)，大顯身手，鎮(zhèn)守城門。

圖2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路圖^[2]

 

 Wnt/β-catenin“江湖老手”

Wnt/β-catenin通路是胚胎發(fā)育中最重要的調(diào)控途徑之一，對(duì)多細(xì)胞生物體軸的形成和分化、組織器官建成、組織干細(xì)胞的更新等至關(guān)重要。該通路的異常活化會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生與發(fā)展，如肥胖、纖維化疾病、阿爾茨海默病和癌癥等。江湖險(xiǎn)惡行路難，對(duì)于不同的敵方入侵，Wnt/β-catenin有哪些“應(yīng)戰(zhàn)策略”。

Wnt/β-catenin與腫瘤

1、通過(guò)建立黑色素瘤細(xì)胞裸鼠移植模型，研究人員確認(rèn)在黑色素瘤細(xì)胞上增加維生素D受體（VDR），能夠減少Wnt/β-catenin通路的活性，從而減緩黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并阻止黑色素瘤細(xì)胞向小鼠肺部擴(kuò)散^[3]。

 

2、RUNX1在上皮腫瘤中起著致癌和抗癌基因的作用，RUNX1異常升高可促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生，這是通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來(lái)促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移的^[4]。

 

3、研究人員在探索血根堿（IS0030）對(duì)CRC細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血根堿（IS0030）通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，上調(diào)E-cadherin，下調(diào)Ncadherin、Snail、MMP2和MMP9等基因的表達(dá)，最終阻止EMT現(xiàn)象的發(fā)生^[5]。

 

Wnt/β-catenin與肥胖

研究人員發(fā)現(xiàn)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和穩(wěn)定胞內(nèi)自由β-catenin的藥物，會(huì)強(qiáng)烈抑制生脂過(guò)程。相反，在前脂肪細(xì)胞中抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，會(huì)激活脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程^[6]。

 

Wnt/β-catenin與阿爾茨海默氏病

在阿爾茨海默氏?。ˋD）的病理過(guò)程中，β淀粉樣蛋白大量聚集并沉積于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化，兩者均可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致大量海馬神經(jīng)元丟失，此時(shí)Wnt/β-catenin信號(hào)通路處于抑制或異?；罨癄顟B(tài)。胞漿內(nèi)游離的β-catenin表達(dá)水平?jīng)Q定Wnt信號(hào)傳遞。對(duì)該通路的深入研究有望作為AD治療的突破口^[7]。

 

Wnt/β-catenin與纖維化疾病

在小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)模型中，MMP-7、FN、Twist、c-myc等大量Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因被誘導(dǎo)表達(dá)，且表達(dá)程度與腎臟β-catenin的富集度密切相關(guān)。而給予Wnt拮抗因子DKK1和sFRP4基因治療后能顯著地減少腎臟β-catenin的富集與減輕腎臟纖維化程度，這揭示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路過(guò)度激活會(huì)促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化^[8]。

 

相關(guān)閱讀

Wnt信號(hào)通路至少通過(guò)三條不同的細(xì)胞內(nèi)通路進(jìn)行傳遞，包括經(jīng)典Wnt/Ctnn-Beta (catenin-Beta)信號(hào)通路，通過(guò)β-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄；“非經(jīng)典”的Wnt/Ca²⁺通路，通過(guò)釋放胞內(nèi)Ca²⁺來(lái)影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)；“非經(jīng)典”的Wnt/PCP (平面細(xì)胞極性)通路，通過(guò)小G蛋白激活JNK來(lái)調(diào)控細(xì)胞骨架重排。

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CAS	貨號(hào)	名稱	靶點(diǎn)
2447 -54-3		Sanguinarine  血根堿	Wnt/ β-catenin
82854 -37-3		Echinacoside 松果菊苷	Wnt/ β-catenin
38647 -11-9		Triptonide 雷公藤內(nèi)酯酮	Wnt
853220 -52-7		BML-284	Wnt
1127442 -82-3		IWR-1	Wnt
780757 -88-2		ICG-001	β-catenin
252917 -06-9		CHIR-99021	GSK-3
160807 -49-8		Indirubin-3' -monoxime	GSK-3
280744 -09-4		SB-216763	GSK-3
601514 -19-6		TWS 119	GSK-3
667463 -62-9		GSK 3  Inhibitor IX	GSK-3
479 -41-4		Indirubin 靛玉紅	GSK-3β
844442 -38-2		AT 7519	GSK-3β
476 -66-4		Ellagic acid 鞣花酸	Casein Kinase
425386 -60-3		Semagacestat 司馬西特	γ-secretase
23146 -22-7		IQ-1S free acid	JNK
50773 -41-6		Polyphyllin I 重樓皂苷Ⅰ	JNK
483367 -10-8		Purmorphamine	Hedgehog/ Smoothened
469 -59-0		蒜黎蘆堿	Hedgehog

 

 

參考文獻(xiàn)

[1]Gao C, Chen YG. Dishevelled: The hub of Wnt signaling[J]. Cell Signal, 2010, 22(5): 717-27.

[2]MacDonald Bryan T, Tamai Keiko, He Xi. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases.[J]. Developmental cell, 2009, 17(1).

[3]Muralidhar S, Filia A, Nsengimana J, et al. Vitamin D-VDR Signaling Inhibits Wnt/β-Catenin-Mediated Melanoma Progression and Promotes Antitumor Immunity[J]. Cancer Res. 2019, 79(23): 5986-5998.

[4]Li Q, Lai Q, He C, et al. RUNX1 promotes tumour metastasis by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway and EMT in colorectal cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res. 2019, 38(1): 334.

[5]Zhu M, Gong Z, Wu Q, et al. Sanguinarine suppresses migration and metastasis in colorectal carcinoma associated with the inversion of EMT through the Wnt/β-catenin signaling[J]. Clin Transl Med. 2020, 10(1): 1-12.

[6]Ross SE, Hemati N, Longo KA, et al. Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling[J]. Science. 2000, 289(5481): 950-953.

[7]Nelson WJ, Nusse R. Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin pathways[J]. Science. 2004, 303(5663): 1483-1487.

[8]Guo Y, Xiao L, Sun L, et al. Wnt/beta-catenin signaling: a promising new target for fibrosis diseases[J]. Physiol Res. 2012, 61(4): 337-46.